阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床上的表现特征为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆。据《世界阿尔茨海默症报告》，全世界几乎每3秒就有一例确诊患者，目前累积患者超过5000万，更让人揪心的是，中国是世界老年痴呆患者最多的国家，目前已经超过600万。

      AD的发病具隐匿性，在确诊之前通常已经经历了15-20年，甚至是更长时间的发展，这一阶段被称为AD的“前临床期”。随着病程不断发展，患者发生“轻度认知障碍期” (Mild Cognitive Impairment, MCI) ，随后患者将出现症状并逐渐加重，依次发展到“轻度痴呆期”、“中度痴呆期”和“重度痴呆期”。由于早期症状缺乏特异性，临床上对AD患者很难做到及时发现并治疗，多数患者确诊后的平均寿命不到6年。

     该病的主要病因是大脑中的Tau蛋白过度磷酸化，导致脑组织中一些淀粉样蛋白过度沉积，从而形成特定的老年斑，还会造成部分神经元发生缠绕，导致神经元损伤，并进一步影响到患者的大脑神经元系统功能。

     Tau蛋白是微管结合蛋白家族中的一种支架蛋白。在正常的神经元中，Tau蛋白主要富集于神经元轴突周围，其功能包括调节、维持微管稳定性以及辅助神经元轴突的运输等。研究发现Tau蛋白的翻译后修饰(post-translational modifications, PTMs)是调控其蛋白结构和功能的重要方式。Tau蛋白的PTM形式多样，例如磷酸化、糖基化、乙酰化和截断等，但其中最主要的形式就是磷酸化修饰。正常生理条件下，这些修饰同样广泛存在，但仅在病理环境中Tau的磷酸化水平会增至正常水平的2-3倍。

     Tau蛋白中的脯氨酸和赖氨酸残基含量极高，并有超过80个潜在磷酸化位点。当体内GSK3β和CDK5等激酶对Tau蛋白过度磷酸化刺激后，使Tau蛋白从微管上脱落下来，进而导致胞质中的Tau含量上升。脱落的Tau蛋白还会通过缩合反应与其他Tau分子聚集形成难溶的纤维束，最终导致神经纤维纠缠，这也是AD的一个重要的病理特征。

       很多病理状态下Tau蛋白磷酸化位点的存在，在AD患者的脑组织中都得到了确认。脑脊液中的p-tau(Thr181)已经被认定为是NFT的标志物，并被用于支持临床AD的诊断和轻度认知障碍的预测。除了p-tau(Thr181)， 一些比较公认的磷酸化位点还包括p-tau(Ser202)、p-tau(Thr231)和p-tau(Ser404)等。

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文献：

[1] Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):270-9.

[2] Jack CR, Albert MS, Knopman DS, Khann Mc, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 2011;7(3):257-62

[3] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s dis ease. Alzheimers Dement, 2011;7(3):263-9.

[4] Mielke MM, Frank RD, Dage JL, Jeromin A, Ashton NJ, et al. Comparison of Plasma Phosphorylated Tau Species With Amyloid and Tau Positron Emission Tomography, Neurodegeneration, Vascular Pathology, and Cognitive Outcomes. JAMA Neurol. 2021;78(9):1108-1117.

[5] Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s dis ease [J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):280-92.